Migraña y cefaleas ocasionadas por déficit de DAO

El déficit en la actividad enzimática de la DAO debe considerarse factor desencadenante de la migraña y la determinación in vitro de la actividad DAO y/o el estudio de genética de los genotipos de la DAO representan hoy una oportunidad para el diagnóstico y posterior manejo dietético de la migraña y cefalea.

Tabla de contenidos

Migraña

La migraña se define como un desorden neurológico primario y discapacitante, en el que el síntoma predominante es la cefalea episódica y recurrente, siendo el principal motivo de consulta en los servicios de neurología.

Las principales características clínicas de la migraña, a parte de la cefalea, a menudo unilateral y pulsátil, son las náuseas y/o vómitos, fotofobia y fonofobia.

La migraña se estima que afecta a aproximadamente un 12% de la población. Los estudios epidemiológicos más recientes muestran que, alrededor de un 16,6% de las personas mayores de 18 años presentan migraña u otras cefaleas intensas a lo largo de su vida y en periodos de 3 meses. De ellas, un 11,7% tiene un diagnostico de confirmación que etiqueta el dolor de migraña y el restante 4,5% de probable migraña, dando una prevalencia total que llega al 16%.

La OMS, a través de su ranking Global Disease Burden del año 2016 considera que la migraña es la segunda enfermedad humana más discapacitante de todas las enfermedades humanas, dado que un día de migraña equivale en discapacidad a un día de ceguera o paraplejia.

Durante los primeros años de vida, la prevalencia de esta patología es similar entre ambos sexos. Estos datos cambian radicalmente con la llegada de la pubertad, aumentando la frecuencia tres veces en las mujeres tras la menarquia y manteniéndose estable en la población masculina. De esta forma, las mujeres en edad fértil, llegan a tener una incidencia de hasta el 25%, mientras que en varones es del 8%. Esta tendencia vuelve a igualarse después de la quinta década de la vida.

Otras evidencias que apoyan un mayor vínculo con el sexo femenino es la existencia de lo que hasta ahora se denominaba “migraña menstrual”, la mejoría de los síntomas durante el segundo y tercer mes del embarazo, y el hecho de que tanto los anticonceptivos como la terapia hormonal sustitutoria puedan modificar tanto la frecuencia como intensidad de las crisis. Hoy tenemos respuesta a todo sin referirnos a la recurrente ”cuestión hormonal”, con el conocimiento de la enzima Diamino Oxidasa (DAO) y su deficiencia, como veremos más adelante.

Cefalea en racimos o histamínica

La cefalea en racimos es una cefalea de origen vascular, (como la cefalea de la migraña), que es conocida también como Cefalea de Horton, Cefalea de Cluster o como “Cefalea Histamínica”, aunque el mecanismo de acumulación histamínica es más súbito que en la migraña pues concurre una liberación histamínica endógena.

La cefalea en racimo o histamínica se caracteriza por ataques de dolor severo, generalmente unilateral, que suelen ser orbitales, supra orbitales, temporales o en cualquier combinación de estos sitios, que duran entre 15 y 180 minutos y ocurren entre dos y ocho veces al día. El dolor muy intenso, puede acompañarse de lagrimeo, congestión nasal, rinorrea, sudoración de frente y facial, miosis y / o edema de párpado y / o con inquietud o agitación.

Durante los peores ataques, la intensidad del dolor es insoportable. Por lo general, los pacientes no pueden acostarse y, de manera característica, se mueven por la vivienda.

Los ataques pueden ocurrir en series de días o semanas. Pueden durar meses cuando se agrupan y están espaciados por periodos de remisión que pueden durar años. En ocasiones, puede presentarse un solo ataque periódico anual.

Sólo un 10% de los pacientes padecen cefalea en racimos crónica, es decir sin periodos de remisión.

La edad de inicio suele ser de 20-40 años. Por razones desconocidas, los hombres presentan mayor prevalencia que las mujeres en proporción de 3 a 1.

Migraña: un problema de salud, social y económico

En la migraña, el tratamiento preventivo o profiláctico es una parte fundamental en aquellos pacientes que presentan un elevado número de crisis o en aquellos que las que tienen de elevada intensidad o duración, lo que conlleva una merma sustancial en su calidad de vida, afectando a su relación familiar, social y laboral.

Una crisis de migraña dura más de 24 horas en el 50% de los pacientes y el 20-40% de los pacientes presentan más de un ataque de migraña al mes con un pico de prevalencia entre los 25 y los 55 años, la etapa más productiva de la vida.

Como consecuencia de ello, la migraña tiene un gran impacto económico. Se estima que la migraña es responsable de 112 millones de días de trabajo perdidos anualmente, suponiendo un coste en reducción de la productividad de 5-17 billones de dólares en los Estados Unidos. Además, como una crisis tiene una duración máxima de 72 horas, no suelen tener compensación por parte de los sistemas públicos de salud, soportando el coste de la abstención las empresas.

Por otra parte, el 50% de los pacientes con migraña se automedica y la mitad de los que se medican se muestran insatisfechos con los tratamientos.

Antecedentes sobre la fisiopatología de la migraña

Los mecanismos y sistemas fisiopatológicos implicados en su génesis son varios.

Por un lado tenemos un grupo de estructuras del sistema nervioso periférico que incluyen el sistema trigémino vascular y sus conexiones, y por otro las estructuras centrales compuestas por el tronco, diencéfalo y la corteza cerebral.

Los vasos meníngeos se encuentran rodeados por una densa red de fibras sensitivas que proviene de la primera rama del nervio trigémino. Este conjunto formado por los vasos meníngeos con sus ramas nerviosas forman lo que conocemos como sistema trigémino vascular. Forman parte también de él las primeras ramas cervicales cuyas fibras nociceptivas confluyen en el núcleo caudado del nervio trigémino.

La activación de este sistema, vehicula dos acciones principales: la primera, una trasmisión del dolor hacia el núcleo caudado del trigémino, y una segunda, la generación de una inflamación meníngea estéril. Todo ello desemboca en una vasodilatación con extravasación proteica, agregación plaquetar, activación de macrófagos locales y liberación de serotonina conocida como inflamación neurógena o aséptica.

Tras años de estudios de autopsias, resonancias y tomografías cerebrales, nunca se ha encontrado una lesión responsable de la migraña. Existe una alta prevalencia de pacientes en una misma familia por lo que es evidente un trasfondo genético en su génesis, que ahora también puede tener respuesta en mutaciones en el gen de la DAO.

Entre los diferentes neuromoduladores y sustancias que se han relacionado en la fisiopatología de la migraña está la histamina.

El papel de la histamina y el déficit de DAO en la migraña

La histamina es una amina biógena ampliamente distribuida en el organismo y que está implicada en diversos procesos dentro del normal funcionamiento del mismo, entre los que se encuentran procesos de neuromodulación, digestivos, regulación vascular, reacciones alérgicas y procesos inflamatorios.

La histamina es también una amina biógena que se puede encontrar en muchos alimentos de la dieta cotidiana, particularmente se puede encontrar en cantidades elevadas en alimentos que con frecuencia se han señalado como desencadenantes de migraña en personas susceptibles.

Esta relación entre alimentación y migraña/cefalea se encuentra ampliamente referenciada en la literatura científica y clínica. De hecho, desde hace décadas se incluye o se considera la dieta (o ciertos alimentos) como uno de los agentes causantes o desencadenantes de algunas cefaleas y de la migraña. Según algunas fuentes, el porcentaje de pacientes migrañosos que relacionan la aparición del dolor con el consumo de algún alimento oscila entre un 12 y un 60%. Sin embargo, otros muchos pacientes de migraña no asocian el desencadenamiento de la migraña con alimentos, dado que no existe una relación temporal entre ingesta y síntoma.

Los alimentos más citados como desencadenantes de migraña o cefalea son chocolate, quesos, frutas cítricas, alcohol (especialmente vino y cerveza), derivados cárnicos, frutos secos, café y ciertos aditivos.

Muchos de los alimentos implicados son potencialmente ricos en aminas biológicamente activas: histamina, tiramina y otras.

Un exceso de histamina, o bien por un aporte exógeno excesivo o bien por un defecto en su degradación, provocan un acúmulo plasmático de la misma. El exceso de esta sustancia se ha relacionado con patologías digestivas, cutáneas, musculares y neurológicas, concretamente con la migraña y cefaleas.

Existe un elevado número de trabajos que señalan a la histamina como un mediador bioquímico implicado en la fisiopatología de la cefalea o migraña. Algunos otros describen el dolor de cabeza como uno de los principales síntomas asociados a la ingesta elevada de histamina u otras aminas biógenas.

El rol de la histamina como un factor desencadenante de migraña o cefalea se ha confirmado mediante estudios dosis-respuesta de administración oral de histamina en humanos. Además, la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria, en su Opinión Científica sobre el riesgo relacionado con las aminas biógenas de los alimentos publicada el año 2014, señala que la histamina de la dieta está implicada en la patogénesis de la migraña en individuos susceptibles que sufren déficit de la enzima diamino-oxidasa (DAO).

De entre las muchas tipologías y clasificaciones de dolor de cabeza o cefaleas, el “Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS) incluye las “Histamine-induced Headache” y las considera como aquellas cefaleas causadas por la exposición aguda a histamina.

Punto clave en el metabolismo de la histamina, son sus diferentes vías de degradación. La principal enzima encargada de ello es la Diamino-oxidasa (DAO), que se encuentra distribuida en diferentes tejidos del organismo. Una disminución transitoria o permanente de la actividad DAO da lugar a un acúmulo de histamina y en consecuencia la posible aparición de la sintomatología propia de la migraña.

Antecedentes en el diagnóstico de la migraña y cefaleas

No existe ningún método diagnóstico basado en exploraciones complementarias (resonancias, análisis, etc.) para diagnosticar la migraña. No obstante, recientemente se ha evidenciado que la determinación de la actividad DAO puede suponer un importante biomarcador biológico y genético de la migraña y otras cefaleas.

Hasta hace poco el diagnóstico ha sido fundamentalmente clínico, basándose en los criterios establecidos por la “International Headache Society” (IHS) los cuales son aceptados por todas las sociedades neurológicas mundiales. La IHS clasifica en dos subgrupos principales, migraña sin aura y migraña con aura.

Migraña sin aura

Trastorno recurrente de origen idiopático (de etiología desconocida) de cefalea cuya duración oscila entre 4 horas a un máximo de 3 días. Suele caracterizarse por una cefalea unilateral y pulsátil pero que en ocasiones pude afectar a la totalidad craneal.

Típicamente es de intensidad moderada o severa y característicamente sufre un agravamiento al coincidir con movimientos cefálicos, lo cual dificulta notablemente las actividades físicas incluso la realización de cualquier actividad cotidiana. Suele asociarse a otros síntomas muy típicos y que configuran las características que permite su diagnóstico como son la presencia de náuseas, vómitos, fotofobia, fonofobia y en ocasiones osmofobia.

Criterios diagnósticos de la migraña sin aura:

A. Al menos cinco crisis que cumplen los criterios B-D.

B. Episodios de cefalea de entre 4 y 72 horas de duración (no tratados o tratados sin éxito).

C. La cefalea presenta al menos dos de las siguientes cuatro características:

  1. Localización unilateral.
  2. Carácter pulsátil.
  3. Dolor de intensidad moderada o severa.
  4. Empeorada por o condiciona el abandono de la actividad física habitual (p. ej., andar o subir escaleras).

 

D. Al menos uno de los siguientes durante la cefalea:

  1. Náuseas y/o vómitos.
  2. Fotofobia y fonofobia.
  3. Sin mejor explicación por otro diagnóstico de la ICHD-III.

Migraña con aura

Típicamente en este fenómeno se combinan síntomas positivos y negativos, de tipo reversible y que generalmente son fenómenos visuales. En ocasiones combinados con los primeros existen síntomas sensitivos, generalmente unilaterales. Siendo menos habitual, en algunos pacientes se pueden experimentar alteraciones transitorias del lenguaje.

Estos fenómenos se desarrollan de forma progresiva en un tiempo alrededor de los cinco minutos y su duración no excede la hora. Estos pueden ser autolimitados sin más sintomatología, pero comúnmente durante el aura o en plazo de tiempo que no excede los 60 minutos se acompaña de cefalea con características clínicas definibles como migraña, aunque en otras ocasiones puede que el dolor no cumpla totalmente estas características.

Criterios diagnósticos de la migraña con aura.

A. Al menos dos crisis que cumplen los criterios B y C.

B. Uno o más de los síntomas de aura siguientes totalmente reversibles:

    1. Visuales.
    2. Sensitivos.
    3. De habla o del lenguaje.
    4. Motores.
    5. Troncoencefálicos.
    6. Retinianos.

 

C. Al menos dos de las siguientes cuatro características:

    1. Progresión gradual de al menos uno de los síntomas de aura durante un período ≥ 5 min y/o dos o más síntomas se presentan consecutivamente.
    2. Cada síntoma de aura tiene una duración de entre 5 y 60 minutos.
    3. Al menos uno de los síntomas de aura es unilateral.
    4. El aura se acompaña, o se sigue antes de 60 min, de cefalea.

D. Sin mejor explicación por otro diagnóstico de la ICHD-III y se ha descartado un accidente isquémico transitorio.

Criterios de diagnóstico de la cefalea en racimo o “histamínica” según la IHS

A. Al menos cinco ataques cumpliendo los criterios de BD.

B. Dolor orbital, supra orbital y / o temporal unilateral severo o muy severo que dura 15-180 minutos

C.Al menos uno de los siguientes síntomas o signos, ipsilateral al dolor de cabeza:

  1. Inyección conjuntival y / o lagrimeo.
  2. congestión nasal y / o rinorrea
  3. edema del párpado
  4. sudoración frontal y facial
  5. miosis y / o ptosis
  6. una sensación de inquietud o agitación

D. Ocurre con una frecuencia de uno en días alternos y 8 por día

E. No se explica mejor por otro diagnóstico de ICHD-3.

Antecedentes en el tratamiento farmacológico sintomático de la migraña y cefaleas

El tratamiento de la crisis ha sido imperativo por la intensidad y lo invalidante del dolor en la mayoría de pacientes. El objetivo fue buscar la eficacia con la menor cantidad de efectos secundarios y que el paciente recuperase su estado funcional normal con el menor riesgo de padecer recaídas en las horas posteriores. La mayoría de síntomas que acompañan al dolor eran susceptibles de tratamiento farmacológico complementario excepto el aura.

Debe ser rápido, y administrarse tan pronto el paciente identifique el dolor como de tipo migrañoso, el tratamiento precoz y a dosis óptima aumenta la eficacia del mismo. Una vez avanza la crisis, la respuesta farmacológica es claramente inferior, e incluso nula.

El tratamiento sintomático de las crisis se distingue inespecífico (con analgésicos y antiinflamatorios no esteroideos (AINEs)), específico (normalmente compuestos por ergóticos y triptanes) y coadyuvantes (antieméticos, ansiolíticos y neurolépticos).

El uso repetido de medicación puede llevar a una situación de abuso analgésico, lo cual puede cronificar la cefalea y provocar una pérdida de la eficacia farmacológica. Esta condición ahora sabemos que se debe en parte al posible efecto inhibidor de ciertos fármacos sobre la actividad de la Diamino Oxidasa (DAO).

Inconvenientes del tratamiento farmacológico actual

El tratamiento farmacológico que ha existido hasta hace pocos años para la migraña y otras cefaleas en el mercado ofrece una serie de inconvenientes:

  • Su mecanismo de acción sobre la etiogenia de la migraña es desconocido.
  • Generalmente son fármacos creados para el tratamiento de otras entidades no relacionadas con la migraña y cefelaea, como la depresión, arritmias o epilepsia, entre otras.
  • A pesar de los esfuerzos en investigación realizados durante los últimos años, todos los nuevos fármacos diseñados con esta finalidad, han fracasado, por lo que hace pensar que la diana terapéutica escogida era errónea.

Nuevo manejo dietético y diagnóstico de la migraña y cefaleas: histamina y suplementación DAO

Histamina en el sistema nervioso

La relación entre el hipotálamo y la migraña se conoce desde hace años. Se cree que distintos desencadenantes de la migraña pueden realizar su acción inicial en este nivel. Se ha sugerido que los desencadenantes de la migraña activan el hipotálamo, las regiones límbicas y las regiones corticales mediante vías comunes.

Pequeñas estructuras encefálicas pueden tener zonas en que se puede evitar la barrera hematoencefálica. Estas estructuras se encontrarían en los órganos circunventriculares. Concretamente alrededor del tercer y cuarto ventrículos, que están ricamente vascularizadas, por lo cual están expuestas a gran cantidad de sustancias sanguíneas circulantes, como la histamina y otras aminas biógenas de la circulación.

Localización de la histamina encefálica y su relación con la migraña y cefaleas.

La histamina penetra con dificultad desde el torrente sanguíneo a las estructuras encefálicas, y cuando lo hace sus efectos acumulativos producen las crisis de migraña y otras cefaleas vasculares.

Mastocitos liberadores de histamina, pertenecientes a tejidos periféricos y que contribuyen a la generación del dolor en múltiples estados inflamatorios, pueden penetrar rápidamente y atravesar la barrera hematoencefálica, sobre todo en condiciones patológicas determinadas.

También células ependimarias y del endotelio cerebrovascular pueden producir histamina.

En cuanto a la metabolización sistémica de la histamina se produce mediante oxidación. La enzima encargada de este proceso es la diamino-oxidasa (DAO). Pequeñas cantidades de esta enzima se han podido detectar en el encéfalo de mamíferos.

La histamina posee un anillo imidazol y etilamina como estructura básica que es compartida con los neurotransmisores dopamina, norepinefrina y serotonina, y es sintetizada por diversas células neuroepiteliales y hematopoyéticas, por lo que presenta una amplia gama de funciones dentro y fuera del sistema nervioso.

Mastocitos, histamina, migraña y cefaleas

Los mastocitos se encuentran en la duramadre próximos a las aferencias nociceptivas trigeminales. Basándose en las hipótesis que contemplan un proceso de inflamación meníngea estéril, estas células y su mediación por la histamina pueden tener una importante implicación en la etiopatogenia de la migraña y del resto de cefaleas vasculares.

Se han podido demostrar aumentos de nivel de histamina en plasma y líquido cefalorraquídeo  durante la crisis de migraña. Otros péptidos vasoactivos como el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) se ha visto incrementado en niveles plasmáticos durante la crisis de dolor.

Tanto las sustancia P como en CGRP se liberan por la actividad meníngea de receptores, los cuales provocarían la liberación de los mastocitos lo cual serían importantes en la segunda fase del fenómeno, ya relacionados con la presencia del dolor. La histamina provoca una vasodilatación directa de la duramadre y activa aferencias meníngeas sin la liberación de CGRP, habiendo un aumento del flujo cerebral.

Histamina, hipotálamo, migraña y cefaleas

Se estima que las neuronas con capacidad de sintetizar histamina son aproximadamente 64.000 y se encuentran en las áreas postero-basales del hipotálamo y en los núcleos túbero-mamilares.

La neuronas histaminérgicas se encuentran entre los núcleos mamilares y el quiasma óptico en el tuber cinereum . De forma similar a otras aminas biógenas, la mayoría de las terminaciones histaminérgicas no realizan un contacto cercano con los puntos postsinápticos (varicosites).

Los varicosites histaminérgicos parecen estar en contacto con vasos sanguíneos y células de la glía y alguna de las células más ventrales parecen tener contacto directo con el líquido cefalorraquídeo. Los núcleos tubero-mamilares reciben aferencias de otras áreas hipotalámicas, básicamente orexinérgicas y otras en las que se incluyen las serotoninérgicas y noradrenérgicas. Estas están implicadas en la fisiopatología de la migraña, pero su acción todavía no está clara.

Parece existir una excitación convergente de neuronas serotoninérgicas dorsales del rafe por los sistemas orexinérgico, noradrenérgico e histaminérgico.

La heterogénea respuesta de las neuronas histaminérgicas se ha visto documentada y se relaciona básicamente a reacciones de estrés. Su activación en los estados de conciencia es variable siendo ausente durante el sueño, siendo esto congruente con los patrones clínicos de inicio de síntomas al despertar.

En recientes investigaciones, proyecciones desde los núcleos tuberomamilares a neuronas talámicas trigémino-vasculares se han visto implicadas mostrando que la actividad central de la histamina juega un papel importante en el inicio de los ataques por alteraciones en el ritmo de sueño, variaciones en las horas de ingesta y reacciones emocionales.

Efecto de la activación de los receptores de histamina en la migraña y cefaleas

Receptores H1

Este tipo de receptor histaminérgico está ampliamente distribuido por todo el organismo, incluyendo el encéfalo. Su activación central se ha relacionado con procesos con respuestas de despolarización y funciones como el despertar, ciclo de vigilia y sueño y funciones cognitivas. Estudios con trazadores de localización indican que la mayor proporción de estos receptores no están relacionados con neuronas, sino que lo están con vasos y células de la glía.

La función de la histamina se puede relacionar con funciones de señal para proporcionar un mayor aporte de glucosa capilar en un incremento de la actividad neuronal. Se conoce desde hace años el efecto vasodilatador de la histamina y su efecto en la producción de cefalea.

Cuando se estimulan los receptores H1 en el endotelio de las arterias intracraneales se activa la síntesis de óxido nítrico (NO) y como consecuencia se provoca una vasodilatación. Esto llevó a la formulación de la hipótesis del óxido nítrico como desencadenante siendo el primer fenómeno el de la vasodilatación todo ello mediado por el receptor H1 situado en los vasos cerebrales. A pesar de estas descripciones, los estudios con fármacos que boquean receptores H1 y H2 no han mostrado eficacia para el tratamiento de la migraña. Esto se podría explicar debido a que el bloqueo de los receptores histamínicos afecta a un proceso que ya se ha desencadenado y sobre el cual ya no se puede ejercer un control a través de esta vía.

Receptores H2

Se trata de receptores postsinápticos, al igual que los previos, que potencian inputs excitatorios o median acciones excitatorias de las neuronas. Muestran aproximadamente un 40% de similitud con los receptores H1, y sus efectos sobre el sistema nervioso son menos conocidos, en parte por la mayor dificultad para atravesar la barrera hematoencefálica de sustancias potencialmente antagonistas.

Estudios experimentales muestran que breves exposiciones a agonistas H2 pueden aumentar la actividad de diversos tipos de neuronas durante un tiempo prolongado. Este aumento de las respuestas neuronales se puede apreciar en neuronas corticales como respuesta a estímulos señoriales, un cuya aparición se cree que están relacionados los inputs talámicos.

El fármaco con efectos antagonistas H2 más utilizado es la cimetidina. Su uso es con la finalidad de disminuir las secreciones ácidas estomacales. Estudios como el tratamiento preventivo tanto en migraña como en cefalea tipo cluster no han obtenido resultados positivos. Parte de estos resultados podrían atribuirse a que la cimetidina sólo logra atravesar la barrera hematoencefálica en muy altas dosis y mediante una administración endovenosa.

Receptores H3

La histamina presenta una gran afinidad por estos receptores. En contraposición a los efectos de la activación de los H1 y H2, los H3 tienen una función de tipo inhibitorio de las neuronas histaminérgicas. Se encuentran en localización presináptica y presentan una escasa similitud estructural con los H1 y H2. Estan relacionados con diversas funciones encefálicas, como la modulación de los procesos vigilia-sueño, procesos cognitivos, regulación homeostática e inflamación.

Existen diversas isoformas con actividades distintas, lo que evidencia un claro polimorfismo del receptor H3 en humanos. La sustitución del aminoácido 280 (alanina) por la valina conocida como la H3R se considera como un factor de riesgo de padecer migraña. Esta variante podría provocar un aumento de liberación de histamina debido a la inactividad de los autorreceptores.

Receptores H4

Este receptor presenta una similitud de aproximadamente un 35% con los receptores H3, y se ha localizado principalmente en tejidos periféricos y mastocitos. Actualmente han sido localizados en estructuras corticales y subcorticales encefálicas.

Su función exacta se desconoce, pero la activación de estos receptores provoca una hiperpolarización de las neuronas del córtex somatosensorial en ratas. Este proceso de hiperexcitabilidad cortical, incluido el córtex somatosensorial parece un proceso fundamental en la etiopatogénesis de la migraña.

La similitud apreciada entre los receptores H3 y H4 ha provocado que las interpretaciones de sus actividades en la clínica sean dificultosas. El potencial efecto de activación cortical se ve reducido por el efecto antagonista de los receptores H3. En un estudio reciente la administración intraventricular de un agonista H4 indujo una respuesta antinociceptiva. El uso de un antagonista revirtió esta acción.

Metabolización de la histamina en la migraña y cefaleas: déficit en la actividad de la enzima Diamino-Oxidasa (DAO)

La enzima diamino oxidasa (DAO) es una de las dos enzimas responsables de la metabolización de la histamina. El proceso provoca una diaminación oxidativa , por lo que también se le conoce a esta enzima como histaminasa. Se almacena en vesículas plasmáticas de células epiteliales y se secreta a la circulación secundariamente por distintos estímulos.

Por tanto, se considera la DAO como la enzima responsable de la metabolización de la histamina que se encuentre en el espacio extracelular.

En mamíferos se encuentra expresión de la DAO en intestino delgado, colon ascendente, placenta y riñón.

El gen que codifica para la DAO se encuentra localizado en el cromosoma 7q35, formado por 10 pares de kilobases, 5 exones y 4 intrones. Se trata de una glicoproteína hidrosoluble, homodimérica con un peso molecular de 200.000, con subunidades de 70-120 kilodaltons.

Se encuentra incluida en el grupo de las amino-oxidasas y su forma activa es la homodimérica con cofactor activo 2,4,5-trihidroxifenilalanina quinona.

Su cinética es de 20 mol/L para la histamina, 350 mol/L para la putrescina y 3mmol/L para la espermidina.

Su funcionamiento óptimo es en pH de 7,2 y puede ser inhibida por agentes quelantes como la cianida o reagentes carbonil como la aminoguanidina.

Actividad de la diamino oxidasa: migraña y cefaleas ocasionadas por déficit de DAO

No todos los individuos presentan una misma actividad enzimática DAO. Ésta tampoco se mantiene constante en cada individuo, ya que se puede ver condicionada por una serie de factores que provoquen un bloqueo de la misma o que exista una situación puntual de exceso de histamina que motive una disminución global de su actividad de forma transitoria.

Algunos estudios han mostrado un aumento de la actividad DAO durante la crisis de migraña lo que se podría interpretar como un mecanismo de defensa para la eliminación del exceso de histamina.

Fuera de estas situaciones puntuales se han estudiado diversas mutaciones que provocan un descenso en la actividad DAO en suero de pacientes con diferentes patologías relacionadas con un aumento de la concentración plasmática de histamina. Recientemente se ha publicado que las personas que son portadoras de las mutaciones rs10156191 y rs2052129 del gen que codifica para la DAO, y que provocan un descenso en su actividad, presentan un riesgo superior a padecer migraña que aquellas que no lo tienen.

Por otro lado se ha publicado que un 87% de pacientes con diagnóstico de migraña presentan déficit de actividad DAO, los cuales se pueden beneficiar de un manejo dietético suplementando con enzima DAO exógena.

Teniendo en cuenta estos datos, el déficit en la actividad enzimática de la DAO debe considerarse factor desencadenante de la migraña y la determinación in vitro de la actividad DAO y/o el estudio de genética de los genotipos de la DAO representan hoy una oportunidad para el diagnóstico y posterior manejo dietético de la migraña y cefalea. La suplementación con enzima DAO exógena, es la nueva opción en el manejo dietético de la migraña. Al tratarse de un alimento dietético para usos médicos y ser una proteína de origen animal el riesgo de padecer efectos adversos secundarios es mínimo o nulo.

En los pacientes de cefalea en racimo o “histamínica”, la determinación de la actividad DAO puede suponer un buen biomarcador de diagnóstico, si bien suelen presentar una actividad enzimática en niveles sobre el umbral de normalidad, de modo que es conveniente medir preventivamente también la concentración de histamina circulante con cierta frecuencia. El estudio de los genotipos de la DAO pueden contribuir a un buen diagnóstico.

En cuanto a la dieta conviene revisar muy especialmente aquellos alimentos que, no teniendo alta concentración de histamina, sean liberadores de histamina endógena, pues un consumo recurrente pueden provocar acúmulo de histamina por una via no metabólica.

  • Maintz et al. Histamine and histamine intolerance. Am J Clin Nutr 2007; 85:1185-1196.
  • Jarisch et al. Histamin-Intoleranz. Histamin und Seekrankheit, 2 edn. Stuttgart, Germany: Georg Thieme Verlag KG, 2004.
  • Izquierdo-Casas et al. Low serum diamine oxidase (DAO) activity levels in patients with migraine. J Physiol Biochem 2018;74(1):93-99.
  • García-Martín et al. Diamine oxidase rs10156191 and rs2052129 variants are associated with the risk for migraine. Headache 2015;55(2):276-86.
  • A.Duelo et al. Low-histamine diet supplemented with exogenous diamine oxidase enzyme is useful for treating migraine in patients with DAO Deficiency. Ann Nutr Metab 2018;73 (suppl 2); 1-93
  • Izquierdo-Casas et al. Diamine oxidase (DAO) supplement reduces headache in episodic migraine patients with DAO deficiency: A randomized double-blind trial. Clin Nutr. 2018 Feb 15. pii: S0261-5614(18)30014-1
  • Maintz et al. Association of single nucleotide polymorphisms in the diamine oxidase gene with diamine oxidase serum activities. Allergy 2001; 66:893-902.
  • Steinbrecher and Jarisch 2005, Histamine and headache. Allergologie 28: 85-91
  • Music et al., 2013, Serum diamino oxidase activity as a diagnostic test for histamine intolerance. Wien Klin Wochenschr 125: 239-43
  • Manzotti et al., 2015, Serum diamine oxidase activity in patients with histamine intolerance. International Journal of Immunopathology and Pharmacology
  • Maintz et al., 2006, Evidence for a reduced histamine degradation capacity in a subgroup of patients with atopic eczema. J Allergy Clin Immunol, 117,1106–12.

INFORMACIÓN COMPLETA SOBRE DÉFICIT DE DAO

Enzima DAO bloqueando una molécula de histamina
Qué es el Déficit de DAO

El Déficit de DAO es una alteración en el metabolismo de la histamina alimentaria que ocurre cuando la actividad de la enzima Diamino Oxidasa (DAO) se reduce. Es

Enzima DAO bloqueando una molécula de histamina
Qué es el Déficit de DAO

El Déficit de DAO es una alteración en el metabolismo de la histamina alimentaria que ocurre cuando la actividad de la enzima Diamino Oxidasa (DAO) se reduce. Es