DAOfood® Plus: Tratamiento innovador del déficit de DAO

El déficit de DAO 

Es una alteración en el metabolismo de la histamina alimentaria que se presenta cuando se reduce la actividad de la enzima Diamino Oxidasa (DAO), es decir, cuando por determinadas causas (alteraciones genéticas, enfermedades o consumo de ciertos fármacos) se crea una deficiencia considerable en la actividad funcional de la principal enzima en la metabolización de la histamina.

En gente sana, la histamina proveniente de la dieta es degradada por la enzima Diamino Oxidasa (DAO), sin embargo, en personas con baja actividad de esta enzima se tiene el riesgo de sufrir una acumulación plasmática de histamina, referenciada hasta hace poco como “intolerancia a la histamina”. Este término es un concepto que hoy consideramos simplista una vez evidenciado el alcance del Déficit de DAO y su mayor prevalencia en la población, pues el aumento de histamina circulante no se produce realmente por una intolerancia sino por una acumulación silente, sin relación temporal entre la ingesta de alimentos histamínicos y la aparición de los síntomas.

Al existir una desproporción entre la histamina ingerida o la liberada por las células que la almacenan en el organismo, y la capacidad de metabolizarla, se produce la acumulación de histamina en plasma y la aparición de los efectos adversos.

Diferenciación de los efectos adversos 

A diferencia de la alergia alimentaria, la aparición de los síntomas o efectos adversos no está ligada al consumo de un alimento concreto, sino que puede asociarse a una amplia gama de alimentos con contenidos variables de histamina, incluso pueden aparecer síntomas después del consumo de productos con niveles bajos de histamina. Esto supone una dificultad a la hora de establecer una dosis máxima tolerable. De hecho aún no existe un consenso claro sobre este valor.

Se citan como desencadenantes de síntomas de Déficit de DAO cifras variables que van desde 50μg de histamina (en una ración de vino de 125ml) hasta 60-75mg (mediante administración de histamina pura).

La gran variedad de síntomas derivados del Déficit de DAO, los cuales representan patologías crónicas de gran prevalencia en la población, exigen que la investigación en este campo no se detenga y cada vez se avance más rápido en el conocimiento de su origen y en los posibles tratamientos.

Síntomas más frecuentes derivados del déficit de DAO

No se han de presentar necesariamente todos los síntomas descritos, pero se sabe que la mayoría de los pacientes con un nivel reducido de actividad DAO presentan como media tres de dichos síntomas, siendo la migraña especialmente prevalente entre los mismos.

Un 20% de los pacientes presentan 1 ó 2 síntomas, un 41,3% de los pacientes presentan 3 ó 4 síntomas, y un 33,8% presentan más de cinco.

Los síntomas más frecuentes derivados del déficit de DAO son:

• Migraña y otras cefaleas vasculares.
• Trastornos gastrointestinales, especialmente aquellos asociados al Síndrome del Intestino Irritable (SII), como estreñimiento, diarrea, saciedad, flatulencia o sensación de hinchazón.
• Trastornos dermatológicos como la piel seca, la atopia o la psoriasis.
• Dolores en tejidos blandos con frecuencia diagnosticados como fibromialgia.
• Fatiga crónica.
• En la infancia y adolescencia se ha relacionado el déficit de DAO con el Trastorno de Déficit de Atención e Hiperactividad (TDAH).
• Asma bronquial, sibilancias, trastornos respiratorios (asociada a su actividad vasodilatadora de los tejidos pulmonares)

Ruta de la histamina en el organismo

En el momento de la metabolización de la histamina, cuando ha de degradarse por la DAO para convertirse en N-imidazol acetil aldehido, se produce una acumulación de la amina por falta de enzima en las células de la mucosa intestinal. La baja actividad de enzima provoca que una concentración considerada normal de histamina proveniente de los alimentos no pueda metabolizarse y se produzca una penetración transepitelial de la histamina exógena.

De esta manera la histamina pasa al torrente sanguíneo aumentando su concentración plasmática y una vez localizada de forma libre en sangre se distribuye por diferentes puntos del organismo.

La principal causa de la disfunción enzimática se debe a un origen genético

Algunas personas tienen o producen poca Diamino Oxidasa (DAO), de aquí que hasta hace poco se decía que algunas patologías crónicas como la migraña eran hereditarias, cuando en realidad lo hereditario es el déficit de DAO.

Otras causas del déficit de DAO pueden tener su origen en los fármacos o en otras patologías.

Factores genéticos del déficit de DAO

Es evidente que uno de los factores por los que se produce el déficit de DAO es la genética. En un mismo grupo familiar, sus miembros comparten el déficit y muchas patologías crónicas tildadas hasta ahora como “hereditarias”.

La secuencia genética de la DAO en el genoma humano se encuentra en un fragmento localizado en el cromosoma 7 (7q34-q36) y está compuesto por 5 exones y 4 intrones.

Se han detectado muchas diferencias entre la secuencia de exones e intrones de este gen que son debidas a su polimorfismo genético. En total, según datos del Centro Nacional de Información Biotecnológica (NCBI), existen 85 variantes de un solo nucleótido (SNP) identificadas en el gen humano de la DAO (AOC1). 17 de estos SNPs se encuentran en los exones, de los cuales 7 producen sustitución de los aminoácidos, siendo por ello candidatas como causantes de las alteraciones en la capacidad metabólica de la enzima.

De todos los polimorfismos encontrados en la secuencia del gen AOC1, tres de estos polimorfismos (con referencia: rs1015611, rs1049742 y rs1049793) producen baja actividad enzimática en la metabolización de la histamina.

Personas portadoras de estos polimorfismos presentan una menor actividad de Diamino Oxidasa que individuos no portadores, siendo las diferencias en sus niveles de actividad significativas. Los estudios indican que este tipo de polimorfismos tienen una prevalencia global aproximada del 10%, afectando especialmente a mujeres.

Otros polimorfismos estudiados de sustitución de aminoácidos en el gen de DAO no muestran cambios en su actividad enzimática. Por otra parte, se ha asociado la variante p.T16M a un mayor riesgo de hipersensibilidad a AINES (fármacos antiinflamatorios no esteroideos), habiéndose propuesto como un biomarcador de respuesta clínica a los tratamientos con estos fármacos.

Factores farmacológicos del déficit de DAO

“Los alimentos naturales son mezclas muy complejas de sustancias químicas, muchas de las cuales no tienen un papel conocido en la nutrición humana. La mayoría de las sustancias sin función nutritiva conocida que existen en los alimentos habitualmente empleados por el hombre no parece que tengan efectos nocivos, o existen en cantidades tan pequeñas que no representan ningún peligro para la salud. Pero en algunas circunstancias pueden ejercer efectos perjudiciales que hay que tener en cuenta. Algunas sustancias conocidas en alimentos fermentados no son tóxicas en sujetos normales, pero pueden serlo cuando la persona que los consume está sometida a tratamiento con ciertos medicamentos capaces de modificar su metabolismo en el organismo.”

– 1981, Francisco Grande Covián, médico e investigador español. Su trabajo principal fue en el área de nutrición y bioquímica, siendo fundador y primer presidente de la Sociedad Española de Nutrición.

Existe un conjunto de fármacos implicados en el déficit o en la baja actividad de la enzima Diamino Oxidasa (DAO). Bloquean o inhiben enzimas implicadas en la metabolización de la histamina, sobre todo de la DAO, o liberan histamina endógena. Este riesgo es de gran importancia, ya que se han publicado alrededor de 90 medicamentos implicados, algunos de ellos de uso muy común.

Se ha estimado que un 20% de la población utiliza alguno de estos fármacos, hecho que hace aumentar el riesgo de padecer los síntomas o patologías derivados de una acumulación histamínica.

En patologías como la migraña, un efecto del consumo de estos fármacos puede ser la cronificación de los síntomas, ya que gran parte de los medicamentos que se prescriben para paliar los efectos de la enfermedad son inhibidores de la DAO o liberadores de histamina endógena. 

Factores patológicos del déficit de DAO

El déficit de DAO parece ser más prevalente en la población con enfermedades inflamatorias intestinales.

La Colitis Ulcerosa y la Enfermedad de Crohn, patologías desencadenantes del défit de DAO, son siempre controladas a la hora de hacer cualquier estudio clínico relacionado con la acumulación de histamina exógena. Normalmente cuando se hace la distribución entre grupos de control y pacientes con déficit de DAO, se acostumbran a excluir aquellos individuos con enfermedades inflamatorias intestinales.

También se ha comprobado la existencia de déficit de DAO en los postoperatorios intestinales, así como después de tratamientos de quimioterapia. La Diamino Oxidasa se encuentra mayoritariamente en el intestino, de modo que si se reduce o afecta la mucosa disminuye respectivamente la zona de producción de la enzima.

En pacientes con Enfermedad de Crohn (EC), donde la actividad de la DAO en la mucosa intestinal se encuentra disminuida aproximadamente en un 50% respecto a la población sana, se ha observado una mayor tasa de recurrencia de la enfermedad después de haber sido intervenida quirúrgicamente (sobretodo en aquellos que tenían baja actividad de la enzima). Por tanto la DAO podría ser un marcador útil para prever el riesgo de recurrencia o complicaciones en la EC.

Diagnóstico del déficit de DAO

Para el diagnóstico del cuadro variado de patologías y síndromes ocasionados por el déficit de DAO se puede realizar un estudio de genética molecular de actividad de Diamino Oxidasa (DAO) (AOC1-V) y/o un test de diagnóstico in vitro para medir el nivel de actividad de la enzima DAO en plasma.

Entre los síndromes y patologías asociadas al déficit de DAO se encuentran: la migraña y otras cefaleas vasculares, trastornos gastrointestinales, síndrome de intestino irritable (SII) y síndrome de vómito cíclico, piel atópica, piel seca, trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH),  fibromialgia, fatiga crónica, dolor muscular generalizado y los efectos de la ingesta aguda de alcohol. Cuando el desencadenante de estas patologías es la acumulación histamínica debido a un déficit de actividad DAO, el paciente presenta al menos dos o tres de estos síntomas.

Estudio de genética molecular de actividad de Diamino Oxidasa (DAO) (AOC1-V)

El test genético consiste en un estudio genético no invasivo de actividad Diamino Oxidasa. Se trata de un test que realiza un genotipado de alta sensibilidad de las variantes genéticas más relevantes del gen AOC1 (DAO) a partir de una muestra de saliva (mucosa bucal).

Se puede realizar en casa o en la farmacia, es indoloro y no invasivo, los resultados se reciben a los 7 días y puede indicar a su vez la probabilidad de existencia de las variantes génicas asociadas al déficit de DAO dentro de la familia, debido a su naturaleza heredable.

Los niveles de expresión sérica de DAO presentan gran variación interindividual. Para el gen que codifica la proteína DAO/ABP1 (AOC1), se han descrito variantes de tipo SNP (variantes de nucleótido sencillo), algunas de ellas asociadas a niveles reducidos de actividad DAO. En este test se analizan 3 de estas variantes alélicas de AOC1:

Finalmente, en el informe de resultados se especifican las variantes detectadas en el paciente, así como la interpretación fenotípica de reducción de actividad DAO en base a los resultados obtenidos.

Accede aquí a más información sobre el estudio de genética molecular de actividad de Diamino Oxidasa (DAO) (AOC1-V)

Analítica DAO: test de diagnóstico in vitro para medir el nivel de actividad de la enzima DAO (Diamino Oxidasa) en plasma

La ANALÍTICA DAO^® es una test de diagnóstico in vitro para medir el nivel de actividad de la enzima DAO (Diamino Oxidasa) en plasma.

Sus resultados determinan una actividad enzimática DAO reducida cuando los valores de HDU/ml (Unidades de Histamina Degradadas/minilitro de sangre) se encuentran entre 80-40 HDU/ml, o muy reducida cuando son menores de 40 HDU/ml.

Accede aquí a más información sobre la Analítica DAO^®

Origen de las Aminas biógenas

Las aminas biógenas, entre ellas la histamina, se forman en los alimentos por acción de las enzimas descarboxilasas de los microorganismos a partir de los aminoácidos precursores. Hecho que no sucede en las aminas naturales o fisiológicas, que se forman durante procesos metabólicos en las células de plantas y animales.

El establecimiento preciso de la biogénesis de estas aminas en los alimentos es compleja. Esta dificultad se debe a la posibilidad de rutas biosintéticas alternativas, unida a la participación combinada de diferentes tipos de microorganismos y sus posibles interacciones.

Por tanto se necesitan unos requerimientos concretos para que pueda producirse la histamina en los alimentos:

• Que haya un crecimiento de microorganismos con actividad descarboxilasa.
• Que haya disponibilidad de aminoácidos precursores y los cofactores necesarios.
• Que las condiciones fisico-químicas sean favorables para la síntesis y la actividad de las descarboxilasas (pH, Aw, Tª…)

Metabolismo de la Histamina Alimentaria

Todos los alimentos, desde el momento que entran por la cavidad oral, son compuestos con sustancias nutritivas que requiren una metabolización para su posterior absorción o excreción. Los órganos del sistema digestivo llevan a término la digestión de los alimentos obteniendo los nutrientes necesarios para el funcionamiento del organismo. Esta función la desarrollan, en parte, gracias a las enzimas digestivas liberadas al tracto intestinal por las diferentes fuentes de secreción (salival, gástrica, pancreática, intestinal y biliar).

La histamina, molécula que se encuentra en todos los alimentos, ya sean de origen animal o vegetal, también ha de ser metabolizada para poderse eliminar por la orina sin inconveniente. Hay que remarcar que la histamina exógena no realiza ningún papel funcional en el organismo y por esta razón se elimina, sin aprovechar ninguna propiedad.

Se conocen dos rutas importantes del metabolismo de la histamina en los seres vivos, donde participan las enzimas Histamina-N-Metiltransferasa (HMT) y Diamino Oxidasa (DAO).

Otras funciones biológicas de la diamino oxidasa

Además de ser la principal enzima del metabolismo de la histamina ingerida, cuando la DAO funciona como una proteína de secreción, interviene en el metabolismo de la histamina extracelular, y por tanto los tejidos que contienen DAO son determinantes en el control sistémico de la biodisponibilidad de la histamina.

La Diamino Oxidasa está involucrada en otros procesos, como en la regulación de la división o diferenciación celular en los tejidos de rápida proliferación (la médula ósea y mucosa intestinal), y puede actuar como un enlace neurotrópico.

En mujeres embarazadas el nivel de actividad DAO es mucho más elevado que en mujeres no embarazadas, aproximadamente de 500 a 1000 veces superior. Este hecho se da por la formación adicional en la placenta como medida de protección del feto, asegurando una correcta metabolización de la histamina.

Alimentos ricos en histamina

Hay discrepancias sobre el criterio a seguir para la consideración o no de un alimento rico en histamina.

Algunos autores proponen eliminar de la dieta aquellos alimentos que presentan concentraciones superiores a 20 mg/kg, mientras que otros son mucho más exigentes y consideran alimentos con niveles bajos de histamina los que la contienen en cantidades inferiores a 1 mg/kg. Lo que está claro es que la dosis sintomatológica es mucho más baja en histaminosis que en toxicidad, 15-20mg y 150mg respectivamente, pues la tolerable se encuentra en 100mg/kg en ambos casos.

Tradicionalmente, el estudio de los contenidos en histamina se ha centrado en alimentos relacionados con episodios de intoxicación histamínica, como el pescado azul, pero es un error ya que el mecanismo del aumento del nivel de histamina de éstos es diferente. Son brotes esporádicos en la población general, como una consecuencia de los efectos anti-higiéncios de los alimentos.

Aún así, existen en Europa algunas iniciativas (ALBA, ALlergen dataBAnk; TNO Nutrition and Food Research) para disponer de un banco de datos exhaustivo sobre contenidos de histamina en alimentos, a causa de la descarboxilación de su aminoácido precursor, la histidina. El inconveniente de estos datos es que pueden variar mucho de un mismo alimento a otro. (Las concentraciones de histamina y de otras aminas biogenas en los alimentos son muy variables dentro de una misma familia e incluso entre una muestra y otra del mismo producto.

En ningún alimento coinciden los valores entre distintas fuentes, y es que la cantidad de histamina varía según el grado de fermentación en cada caso. Por esto es tan difícil marcar un valor específico para cada alimento. Por la misma razón resulta muy difícil mantener únicamente en la dieta aquellos alimentos que contienen un máximo de 20 mg/kg, ya que todos los alimentos contienen histamina. Además de esta lista, están todos los alimentos que, sin ser ricos en histamina, influyen.

Se puede decir que se consideran susceptibles de presentar valores altos de histamina aquellos alimentos que se deterioran microbiologicamente con facilidad, como carnes y pescados, o alimentos y bebidas elaborados por fermentación o maduración.

Alimentos ricos en otras aminas

Al margen de los alimentos ricos en histamina, el consumo elevado de alimentos ricos en otras aminas como la putrescina, cadaverina, b-feniletilamina, triptamina, serotonina, tiramina y agmatina pueden también provocar una saturación de la DAO, impidiendo que ésta degrade correctamente la histamina proveniente de los alimentos ricos en esta amina, en pacientes con poca actividad DAO.

Las aminas más competitivas con la histamina por ser degradadas por la DAO son la putrescina y la cadaverina, pues su degradación es más rápida que la de la histamina y acaparan antes la enzima.

En cada tipo de alimento la presencia de aminas puede ser diferente, tal como sucede con la histamina. En función de la mayor o menor presencia de aminas biógenas, alimentos con la misma cantidad de histamina, podrían dar o no síntomas.

Aún así, hay establecidas unas cantidades determinadas para las aminas en general, indicando el nivel máximo tolerable para que no se manifiesten síntomas, pero únicamente se refieren a toxicidad, todavía no se han establecido unos valores que relacionen la ingesta de alimentos ricos en aminas y la saturación de la DAO.

Alimentos liberadores de histamina endógena

En este grupo se encuentran aquellos alimentos que, sin tener una gran concentración de histamina u otras aminas, liberan histamina endógena, es decir, la que se localiza en los mastocitos.

Se han descrito algunos alimentos con esta característica como: la clara de huevo, la leche (particularmente la proteína láctea) y algunos cereales.

También se ha descrito que algunos aditivos alimentarios pueden liberar histamina endógena, como el glutamato, el benziato, algunos colorantes (amarillo E-102 i E-110, rojo E-124, amarante E-123), los sulfitos y nitritos.

La ingesta de alimentos o fármacos liberadores de histamina endógena provocan los mismos síntomas que la ingesta de alimentos ricos en histamina.